Das historische Zentrum von Mexiko-Stadt ist der Platz der Verfassung oder Zócalo. Er befindet sich an dem Ort, wo einst der Palast des Aztekenherrschers Moctezuma II. (1465–1520) stand. Der Platz wird umrahmt von der monumentalen Kathedrale von Mexiko-Stadt, dem „Palacio Municipal“ (Stadtpalast) von 1720 und dem „Palacio Nacional“ (Nationalpalast) von 1792, dem Sitz des Präsidenten. Im „Palacio Nacional“ sind Wandmalereien (Murales) von Diego Rivera zu sehen.

Die barocke Kathedrale wurde von 1573 bis 1667 erbaut und gehört zu den amerikaweit ältesten und größten Sakralbauten. Die Fassade hat drei Portale. Im Inneren befindet sich der reich geschnitzte Altar de los Reyes (‚Altar der Könige‘). Wie zahlreiche andere Gebäude der Stadt versinkt auch die Kathedrale langsam im sumpfigen Boden.

Der im churriguereskem Stil errichtete Mittelteil der Fassade des Sagrario (Pfarrkirche) wird von seitlichen Wandflächen aus rötlichem Tezontle-Gestein begleitet.

Nördlich des Zócalo befindet sich die Ausgrabungsstätte „Templo Mayor“, wo Reste des früheren Tempelbezirkes von Tenochtitlán gefunden wurden. Das Kolonialgebäude im Westen beherbergt seit dem 19. Jahrhundert die Monte de Piedad (Pfandleihe). Nahe dem Zócalo liegt auch die von Kolonialgebäuden und Palästen aus Tezontle gesäumte Calle Moneda mit der im churrigueresken Stil erbauten Kirche La Santísima und dem barocken Erzbischöflichen Palais.

In Richtung des Palacio de Bellas Artes befindet sich ein kleiner Park, die Alameda Central. Hier steht ein Denkmal des mexikanischen Präsidenten Benito Juárez (1806–1872).

1737 wurde die „Jungfrau von Guadalupe“ von der Katholischen Kirche zur Schutzpatronin von Mexiko-Stadt erklärt. Im 18. Jahrhundert baute man zahlreiche Kirchen und Gebäude im Stil des Barock, woraus sich später der mexikanische Churriguera-Stil entwickelte.

1810 kam es unter der Führung von Miguel Hidalgo und José María Morelos zum Unabhängigkeitskrieg, der 1821 mit der Einnahme der Stadt durch Rebellen unter der Führung von Agustín de Iturbide siegreich beendet wurde. Am 21. Juli 1822 erfolgte seine Ernennung zum Kaiser. Am 14. September 1847 wurde Mexiko-Stadt nach der Schlacht von Chapultepec im Mexikanisch-Amerikanischen Krieg von den US-Streitkräften unter General Winfield Scott eingenommen und fünf Monate lang besetzt.

Das Stadtzentrum etwa zur Zeit des Ausbruchs der mexikanischen Revolution (um 1911)

Von 1863 bis 1867 wurde die Stadt nach der französischen Intervention in Mexiko von Kaiser Maximilian und der französischen Armee regiert. Erobert wurde sie nach harten, tagelangen Kämpfen unter der Führung des Schweizer Hauptmanns Stöckli, der in der Fremdenlegion diente. Der 1858 zum Präsidenten gewählte Benito Juárez vertrieb 1866 die Franzosen aus Mexiko-Stadt und dem ganzen Land. Nach dem Sieg über die Franzosen überwachte er 1867 persönlich die standrechtliche Exekution von Kaiser Maximilian I. in Querétaro und übernahm die Regierungsgeschäfte in Mexiko-Stadt.

Um 1875 umfasste die Stadt kaum mehr als das Gelände um den Zócalo, welcher der zentrale Platz vor der Kathedrale ist, und die Alameda. Das Schloss Chapultepec, Coyoacán, San Ángel und die Basílica de Guadelupe – inzwischen weit im Inneren der Stadt gelegen – waren damals von Feldern und den letzten noch verbliebenen Seen umgeben. Doch die Stadt zeigte schon die ersten Züge ihrer heutigen Form: der Paseo de las Reformas verband bereits Chapultepec mit der Innenstadt, und die zunehmende Einwohnerschaft quoll über den kolonialen Stadtkern hinaus. Von Ende 1870 bis 1911 ließ sich der Diktator Porfirio Díaz mittels eines zuvor nie da gewesenen Bauprogrammes selbst ein Denkmal setzen. Straßenbahnlinien wurden errichtet sowie die letzten Reste des Lago de Texcoco am Stadtrand trockengelegt.